Redka, a resna motnja strjevanja krvi, povezana z nekaterimi cepivi proti COVID-19 je znanstvenike begala več let.
Mednarodna skupina raziskovalcev z univerz McMaster (Kanada), Flinders (Avstralija) in Universitätsmedizin Greifswald (Nemčija) je zdaj pojasnila, zakaj je pri zelo majhnem številu ljudi po cepljenju z določenimi cepivi ali po naravni okužbi z adenovirusom prišlo do hudih krvnih strdkov. Ugotovili so, da gre v izjemno redkih primerih za napačno usmerjen odziv imunskega sistema, ki napade napačno molekulo.
Študija, objavljena v reviji New England Journal of Medicine, pojasnjuje, kako lahko telo včasih začne tvoriti škodljiva protitelesa, ki napadejo lastne krvne beljakovine. Posledica je stanje, imenovano z imunskim odzivom povzročena trombocitopenija in tromboza po cepljenju (VITT). Raziskovalci so natančno določili virusno sestavino, ki lahko v posebnih okoliščinah sproži tak odziv.
Opisali so tudi doslej neznano biološko pot, po kateri se običajen obrambni mehanizem imunskega sistema spremeni v škodljivo reakcijo. To odkritje lahko pomaga pri razumevanju tudi drugih redkih neželenih učinkov, ki jih povzročajo protitelesa in so povezani z okužbami, zdravili ali vplivi iz okolja.
»Ta študija z molekularno natančnostjo pokaže, kako lahko normalen imunski odziv na adenovirus v izjemno redkih primerih zaide s prave poti. Z identifikacijo točno določenega virusnega proteina in specifične spremembe v protitelesu, ki povzroči to napačno usmeritev, zdaj razumemo ne le, kaj se zgodi pri VITT, temveč tudi zakaj,« pojasnjuje Theodore Warkentin, vodilni avtor študije in zaslužni profesor na oddelku za patologijo in molekularno medicino na univerzi McMaster.
»Pomembno je, da zdaj vemo, katero virusno komponento je mogoče preoblikovati. To pomeni, da bodo prihodnja adenovirusna cepiva lahko ohranila svoje prednosti, hkrati pa se izognila redkemu imunskemu zapletu, ki povzroča krvne strdke,« dodaja.
Več o raziskavi
Raziskovalci so ugotovili, da se VITT lahko razvije po ponavljajoči se izpostavljenosti adenovirusu, bodisi zaradi cepljenja bodisi zaradi naravne okužbe. Vendar se to zgodi le pri posameznikih, ki nosijo določeno podedovano različico gena za protitelesa (IGLV3-21*02 ali *03). Ker je ta genska različica prisotna pri do 60 odstotkih populacije, sama po sebi ne pojasni, zakaj je zaplet kljub temu izjemno redek.
Proces se začne, ko imunski sistem reagira na adenovirusni protein, imenovan protein VII (pVII). Ta virusna beljakovina je po zgradbi zelo podobna delu človeške krvne beljakovine, imenovane trombocitni faktor 4 (PF4). V izjemno redkih primerih lahko med tvorbo protiteles proti proteinu pVII v eni od celic, ki proizvajajo protitelesa, pride do ene same mutacije.
Ta mutacija, poimenovana K31E, pomeni zamenjavo ene pozitivno nabite aminokisline z negativno nabito. Čeprav gre le za spremembo enega gradnika, je to dovolj, da se protitelo preusmeri: namesto virusnega proteina začne prepoznavati in napadati lastni PF4. Ko se tako spremenjeno protitelo veže na PF4, aktivira trombocite, kar povzroči nenormalno strjevanje krvi in zmanjšano število trombocitov, značilno za VITT.
Znanstveniki so enako mutacijo K31E našli pri vseh analiziranih protitelesih bolnikov z VITT. Ko so to mutacijo v laboratorijsko ustvarjenih protitelesih odstranili oziroma obrnili, je škodljivo strjevanje krvi izginilo. S tem so potrdili, da je ta mutacija ključna za razvoj bolezni.
Do teh ugotovitev so prišli z naprednimi laboratorijskimi metodami. Analizirali so zaporedja protiteles bolnikov z VITT, proučevali njihovo strukturo z masno spektrometrijo in ustvarili gensko spremenjene različice, da bi opazovali njihove lastnosti. Rezultate so potrdili tudi na humaniziranem mišjem modelu. Protitelesa z mutacijo, povezano z VITT, so povzročila strjevanje krvi, medtem ko protitelesa brez te mutacije niso imela takšnega učinka.
»Znano je, da mutacije v DNK povzročajo prirojene nepravilnosti ali raka. Toda da imunska celica, ki proizvaja pričakovana protitelesa kot odziv na virus, zaradi ene same specifične mutacije nenadoma spremeni svojo tarčo in začne napadati lastno beljakovino, je izjemno odkritje, kakršnega znanstvena literatura doslej ni poznala,« pravi Warkentin.
Zakaj je to pomembno?
Odkritje daje odgovore na več dolgo odprtih vprašanj o VITT:
- zakaj ga lahko sprožijo adenovirusna cepiva in tudi naravna okužba z adenovirusom,
- zakaj je tarča prav PF4, saj med pVII in PF4 obstaja strukturna podobnost,
- zakaj je VITT izjemno redek, ker zahteva specifično, naključno mutacijo pri genetsko dovzetni osebi,
- zakaj se pojavnost razlikuje med populacijami, saj je vpleteni gen za protitelesa pogostejši pri ljudeh evropskega porekla,
- in zakaj se je veliko primerov pojavilo že po prvem odmerku cepiva, ker gre za okrepitev že obstoječega imunskega odziva proti pVII.
Prav tako pomembno je, da odkritje ponuja konkretne smernice za razvoj še varnejših cepiv. Razvijalci lahko adenovirusno tehnologijo ohranijo, hkrati pa jo prilagodijo tako, da zmanjšajo možnost redkega, a resnega imunskega zapleta.
Vir: scitechdaily.com
